我国淋巴瘤发病率呈逐年增高趋势，每年新发病例约10万。淋巴瘤的临床分型复杂，不同亚型预后情况不同，治疗手段也有所差异。但随着人们对疾病的深入认识及新药物和新治疗方案的不断涌现，我国淋巴瘤诊治水平和治愈率得到了显著提高。该系列文章将通过不同亚型淋巴瘤应用创新治疗方案临床诊疗病例的分享，为广大临床医生提供借鉴。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病率呈逐年上升趋势，每年新发NHL患者中有3%～10%为套细胞淋巴瘤（MCL）。MCL好发于中老年男性，结外侵犯常见，发病时患者多处于Ⅲ或Ⅳ期，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈的特点。近年来，尽管新药的应用已使MCL的治疗获得较大进展，但总体疗效不佳，绝大多数患者在治疗后复发，尚缺乏标准的治疗方案。本文将介绍一例应用泽布替尼治疗复发MCL患者的诊治经过，以期为临床提供更多借鉴。
病例作者：
医院邓丽娟
点评专家：
医院宋玉琴
邓丽娟副主任医师
副教授
这是一例56岁的男性患者，56岁。主因“诊断淋巴瘤6年余，新发上腭肿物2月”入院。病例介绍患者于.10.29出现上腹部隐痛，.11.21我院胃镜示胃多发结节状隆起，较大直径3cm，表面糜烂；肠镜示末端回肠、全结直肠多发息肉，直径0.3-2.5cm，部分可见溃疡；胃及结直肠多点活检病理：（胃）套细胞淋巴瘤，IHC：CD20++、CD3-、CD5+、CYCLIND1++、Bcl2-、Bcl6-、CD10-、CD21-、CD23-、CK-，Ki%，HP-；（肠）：套细胞淋巴瘤，IHC：CD20弥漫+、CD3反应性T细胞+、CD5+、CYCLIND1弱+、Bcl2+、Bcl6-、CD10-、CD21-、CD23-、CK-，Ki%。
胸腹盆CT及浅表淋巴结超声示双腋下、左腹股沟淋巴结（2.1*1.0cm）、纵膈、腹腔、腹膜后淋巴结（1.9*1.1cm）受累，脾大，胃壁增厚伴肿块，多发肠壁增厚。骨髓活检未见异常。初步诊断为非霍奇金淋巴瘤IVA期（MCL），侵及双腋下、左腹股沟、纵膈、腹腔、腹膜后淋巴结，侵及脾、胃、回盲部、结直肠。
.12.21~.7.5行R-CHOP方案化疗7周期，R-MA动员化疗1周期，8周期后评效PR；.8行ASCT（BEAM），.10影像学检查提示多发淋巴结缩小，胃肠壁增厚好转，胃镜及肠镜下仍可见部分病灶，活检仍可见套细胞淋巴瘤侵润，评效PR。
之后定期复查病情稳定.4腹部CT提示腹腔淋巴结增大，胃镜及肠镜示十二指肠球部和回肠多发溃疡隆起性肿物，病理示MCL，考虑疾病进展。.5~8行GEMOX方案化疗6周期，评效CR（胃肠镜活检均阴性）。.11复查胃镜提示十二指肠球糜烂，活检提示MCL。肠镜提示结肠多发瘢痕，活检提示慢性炎症，提示疾病复发，.7.5开始口服来那度胺。.1患者新出现上腭肿物，疾病进展，.2停来那度胺口服。
既往史无特殊。
体格检查：
ECOG1分，一般情况可，上颚可见一软组织肿物，约2*3cm大小，双颈部可触及多发肿大淋巴结，较大约2*2cm，质地中等，心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下未及。
辅助检查：
.3.31颈胸腹盆CT示上腭软组织厚，较厚处约13mm，鼻咽壁略饱满，双侧咽隐窝变浅，双颈部淋巴结肿大，左侧19*13mm，淋巴瘤累及可能大。.4.6查PET-CT示①上腭至左鼻腔见高代谢软组织肿块2.8*4.5cm，SUVmax7.5；鼻咽、口咽增厚伴高代谢，SUVmax5.9；②十二指肠球部高代谢灶，SUVmax6.4，升结肠壁增厚伴高代谢，SUVmax4.7；③双腮腺区、双颈部、左锁骨区、左腋窝、双肺门、纵隔、腹腔、腹膜后可见多发淋巴结，较大位于左颈部，1.3cm×2.4cm，SUVmax7.4。骨髓涂片、流式、活检无异常。
诊断MCL复发，IV期A，侵及双颈部、双腋下、双腹股沟、纵膈、腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结，侵及骨髓。
诊疗经过.3入组BGB-单药治疗R/RMCL研究，口服BGB-160mgbid。
W12（3M）复查评效情况：.7.4颈胸腹盆CT示上腭软组织厚、鼻咽壁略饱满，双侧咽隐窝变浅等均较前好转，现均未见明显异常，双颈部淋巴结肿大较前缩小，现较大左侧16*7mm。
图.4（筛选期）、.7（服药3月后）
.7.4复查PET-CT示上腭至左鼻腔软组织增厚较前好转，代谢减低，原2.8*4.5cm，SUVmax7.5，现SUVmax3.1接近本底水平，鼻咽、口咽放射性摄取较前减低，原SUVmax5.9，现未见明显放射性高摄取；十二指肠球部壁增厚较前减轻，代谢较前减低，现未见明显高代谢；多组淋巴结较前缩小，代谢较前减低，原约2.4*1.3cm，SUVmax7.4，现约1.3*0.7cm，SUVmax1.6，为本底水平。复查胃肠镜未见异常，未行活检。临床总体评效：CT评效PR，PET评效CR。
W24（6M）进行第二次评效情况：CT及PET评效均CR之后W36（9M）、W48（1y）、W72（1.5y）、W96（2y）、W（2.5y）、W（3y）评效均维持CR。
图.1（服药2年9月后）
安全性方面，WBC减低1级，NEUT减低1级，高尿酸血症1级，均与试验药物可能有关。患者入组时WBC2.63，可能与前期治疗有关，服药后WBC恢复正常，其后减低1级为3.63，未见明显WBC升高。淋巴细胞数值疗前36%，用药后最高46%，之后恢复正常。整个服药过程中未观察到其他不适及异常。患者生活质量高，工作生活如常。
此为一例三线治疗后复发的中老年MCL患者，复发后入组相关临床研究开始口服BTK抑制剂，3个月即达CR，至今PFS已达38个月，仍在继续口服该药治疗中。服药过程中，患者整体耐受性良好，生活质量高。病例小结宋玉琴
主任医师、教授、博士生导师
MCL是一种异质性很强且相对少见的恶性淋巴瘤亚型，随着多项国际多中心大样本临床研究的公布，依据患者年龄，危险度进行分层治疗的模式初显。近年来，MCL领域的基础和临床研究也越来越多，且有较多新药用于疾病的治疗，但总体来讲，MCL的总生存期（OS）并没有明显延长，对于复发/难治的MCL更是仍缺乏有效、低*的标准治疗方案。
值得注意的是，BTK抑制剂进入临床改变了疾病的治疗。既往，MCL的治疗是以高强度化疗为主，患者虽然获得缓解，但副作用也非常大，长期生活质量受到很大影响，BTK抑制剂的出现改变了这一景象。其中，新型BTK抑制剂泽布替尼具有其独特之处，即与BTK靶点的结合力更强，在淋巴结等靶部位有非常好的结合效果，淋巴结抑制94%以上的患者约占90%，对BTK的抑制特异性非常好。
此外，由于脱靶效应，BTK抑制剂的副作用是不可忽略的，这类药物可能引起腹泻、出血、中枢神经系统、感染等副作用。而泽布替尼脱靶效应低，因此，其临床副作用更少，且可能与利妥昔单抗联用更有优势。实际临床诊疗效果是理论的最佳印证，上述病例中患者，经传统免疫化疗方案进行二线治疗后，疾病仍在进展，入组泽布替尼临床研究用药后，3个月即达到CR且获得了长达三年余的长期缓解。可见，泽布替尼为复发/难治MCL的诊治提供了更多可能性，让我们共同期待MCL临床诊治的“明天”！
关于泽布替尼：
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。
泽布替尼自年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。
年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。年6月3日，泽布替尼（百悦泽?）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
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